Deux amis inséparables, Lenny et George, se retrouvent au chômage dans une Californie en pleine dépression, incapables de s'attarder très longtemps à cause de Lennie, qui a l'âge mentale d'un enfant. Embauchés au Tyler Ranch, ils se plaisent dans leur travail, malgré la surveillance stricte de Curley, le fils du patron. Mais leur monde s'écroule lorsque la malheureuse femme de Curley devient l'innocente victime de la compassion de Lennie, forçant George à prendre aussi une décision par compassion.
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